1991年，香港黑帮龙头倪坤被杀，倪氏家族旗下五大头目中除韩琛（曾志伟）外，均伺机背叛发难，不料却被倪家不起眼的第二代倪永孝（吴镇宇）不费一兵一卒牵制，此举引来重案祖督察黄志诚（黄秋生）的戒心，使其派出警校学生陈永仁（余文乐）渗入倪家进行长期的卧底工作，而韩琛为了巩固势力，早在警察内部安插了线人刘建明（陈冠希）。三年后，事业蒸蒸日上的倪永孝为安枕无忧，决意将五大头目一举歼灭，却因疏忽让韩琛成为漏网之鱼。
　　1997年，大难不死的韩琛重出江湖，为替死去的同事报仇，黄志诚找到他商议合作除掉倪永孝的事宜，不久却发现此举铸成大错，而各自为自己的尴尬身份苦恼的陈永仁和刘建明，则在无间道的路上越行越远。

　　一个平静的下午，神色紧张的青年阿小（梁朝伟 饰）与老妖走进了一家银行，他们为高利贷所迫，计划打劫还债，然而老妖突然病发，阿小慌忙之下泄露歹意，不得不仓促上阵，打伤警卫，将银行职员与顾客扣押为人质。岂料在人质中，居然有一名警方重大通缉犯古何阳（狄龙 饰），古何阳曾击杀警察，为警方所恨之入骨，他本欲逃离港岛，眼下却不得不从阿小手中控制了银行的局面，闻讯赶来的警察们将银行团团包围，古何阳的老对手陈警官（梁家辉 饰）到场，试图与古何阳谈判换得和平收场，但警队众人只想将古击毙。被困的古何阳执意要求带狱中的女友（金燕玲 饰）一同逃走，但是女友真的出现时，紧绷的情势迅速发生了变化……
　　本片翻拍自美国影片《热天午后》。

　　20世纪50年代末60年代初的香港，警匪勾结，乌烟瘴气。其中，九龙城寨更是一个龙蛇盘踞，令人闻风丧胆的混乱所在。
　　无所事事的小青年阿豪（刘青云 饰）和阿乐（吴镇宇 饰）偶然混迹于此，为这里的乱世气氛所感染，乐不思蜀。他们合伙赌马诈钱，惹来庄家追杀，幸得当时城寨大哥肥宝出 手方保住性命，二人的命运也自此发生转变。阿豪拜入肥宝门下，后与肥宝的小姨子大胆英（彭丹 饰）相恋，他果敢勇猛，风头无两；阿乐当上警察，与曾和阿豪有染的女孩菲菲（朱茵 饰）结婚。为了让虚荣的妻子过上幸福生活，他不惜选择贪污堕落。
　　两个分处黑白道的好兄弟，携手打拼出一个属于他们自己的天下……

　　调查局机动组组长方国辉（刘德华）为人干练嫉恶如仇，与手下对周朝先（梁家辉）经营的电玩场进行监拍时，拿到其经营地下赌场的证据，将其告上法庭，岂料法官被收买，周朝先被判无罪当庭释放。与黑金挂勾的侯部长（李立群）暗中施压，调查局勒令方国辉休假，停止对周朝先的调查。
　　周朝先为进一步控制台湾的政治，在记者会上公开声明要退党参选立法委员，欲与代表党竞选的黑帮老大丁宗树对着干。方国辉沮丧之际，得电视台女记者凌飞（吴辰君）和法务部冯部长的鼓励重回工作岗位，却被丁宗树盯上，欲将他杀死后再嫁祸周朝先，好一石二鸟。

　　1996年，香港警方预备在回归前夕涤荡黑帮势力，营造法制环境，戴先生掌控的社团首当其冲在打击范围之内。是夜，戴先生社团五大堂主之一的占米被人暗杀，身中两枪生死未卜，占米之妻张桦（蔡少芬 饰）远在台湾，授意保镖伍宝（余文乐 饰）代理老大一职调剂各方关系，阻止老二黑水（杜汶泽 饰）向其他四位堂主寻仇，咖啡（黄贯中 饰）、木星、沙纸三位堂主闻风而动，在乱局中各有盘算。真实身份是警方卧底的伍宝当夜宿醉难耐，又要在短短几小时内周旋于社团、黑水与警方之间，暗恋伍宝的亚玲（江若琳 饰）跟随相助，但社团混战随时可能爆发。另一方面，掌握了真凶的警方暗中布置，趁机派出内应把事件复杂化以便将社团一网打尽……

　　重案组沙展马军（甄子丹 饰）致力抓拿犯罪分子，身手不凡的他由于抓贼心切常常出手过重。警方一直搜集越南帮兄弟阿渣（吕良伟 饰）、Tony（邹兆龙 饰）、阿虎（行宇 饰）的犯罪证据，于是派出了华生（古天乐 饰）以卧底的身份潜入他们之间。三兄弟为人心狠手辣，想铲除掉眼中钉阿山。阿渣被抓后，Tony也识破了华生的真实身份，要将华生以及其他证人通通杀掉，救出大哥。华生女友秋堤（范冰冰 饰）被挟持，华生不得不放弃指证阿渣。华生与女友都抓走当人质，马军也带着阿渣去营救华生。

　　重案组布网围剿国际毒枭，突然杀出一组蒙面悍匪“黑吃黑”，更冷血屠杀众警察。重案组督察张崇邦（甄子丹 饰）亲睹战友被杀，深入追查发现，悍匪首领竟是昔日战友邱刚敖（谢霆锋 饰）。原来敖也曾是警队明日之星，而将敖推向罪恶深渊的人，却正是邦。宿命令二人再次纠缠，一切恩怨张崇邦如何作出了断……

　　缉毒总督察李振邦（张家辉 饰）和卧底警员江铭（陈伟霆 饰）秘密执行追捕毒贩计划，无奈遭遇险境，江铭被迫游走黑白边缘，逐渐失控。为坚守底线，昔日队友互生杀意。猜忌、愤怒、疯狂、失望……全员丧失理智，濒临崩溃边缘！

　　香港庙街，各路势力云集，犬牙交错。身体残疾、在黑帮老大烟铲乐手下讨生活的盲辉（曾国祥 饰）与大陆偷渡过来的女孩小惠相恋。PTU部队利用盲辉端掉黑社会团体和联胜的贩毒窝点，引发和联胜老大丧昆与烟铲乐的冲突。丧昆追杀盲辉之时，遭到乐之手下火爆的伏击，坠楼而死。
　　鉴于恶性案件时有发生，警局展开大规模扑杀行动，庙街中由黑社会把持的店铺被迫关闭。烟铲乐恼羞成怒，迁怒盲辉，致使其与女友流落街头。李永森（任达华 饰）执勤途中逮捕了滋事的小惠，令盲辉对这个导致自己幸福破碎的沙展萌生恨意……

　　1991年，香港黑帮三合会会员刘健明（刘德华）听从老大韩琛（曾志伟）的吩咐，加入警察部队成为黑帮卧底，韩琛许诺刘健明会帮其在七年后晋升为见习督察。1992年，警察训练学校优秀学员陈永仁（梁朝伟）被上级要求深入到三合会做卧底，终极目标是成为韩琛身边的红人。2002年，两人都不负重望，也都身背重压，刘健明渐想成为一个真正的好人，陈永仁则盼着尽快回归警察身份。
　　重案组从陈永仁手中获悉一批毒品交易情报，锁紧目标人物韩琛，没料情报被刘健明泄出，双方行动均告失败。但此事将双方均有卧底的事实暴露，引发双方高层清除内鬼的决心。命运迥异又相似的刘健明和陈永仁开始在无间道的旅程中接受严峻考验。